Le riflessioni sul Tumore della mammella: dal’ Incidenza ai Fattori di Rischio

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Il tumore della mammella è il tumore maligno più comune nella donna, è la prima causa di morte oncologica nel sesso femminile.(Siegel, Miller, & Jemal, 2015) In Italia e negli USA una donna su 8 andrà in contro ad una neoplasia maligna della mammella. La rilevanza epidemiologica del tumore, la presenza di tecniche di screening e l’efficacia terapeutica hanno permesso di ridurre la mortalità, oggi causata maggiormente dalle recidive locali e a distanza.

Al giorno d’oggi è importante non solo continuare a sviluppare tecniche diagnostiche e terapeutiche sempre più appropriate ma è fondamentale aprire nuovi orizzonti che consentano di valutare le caratteristiche del tumore come l’aggressività e il rischio di recidiva locale e a distanza e che permettano di stabilire una terapia personalizzata sul paziente, per ridurre gli effetti collaterali e ottenere il massimo beneficio.

Le informazioni prognostiche attualmente sono date soprattutto dall’esame istologico (grading, dimensione del tumore, espressione di HER2 e dei recettori ormonali, Ki-67) ma si stanno sviluppando molte strade in diagnostica per immagini che potrebbero permettere di ottenere altre informazioni sulle neoplasie della mammella utilizzando mezzi disponibili e non invasivi come la risonanza magnetica dinamica e la tomosintesi.

Attualmente il cardine della diagnostica senologica è rappresentato dalla mammografia digitale e dalla tomosintesi. La tomosintesi è l’ultima evoluzione della mammografia digitale che dimostra un accuratezza diagnostica maggiore di quest’ultima, di conseguenza è fondamentale indagare l’utilità di questa tecnologia non solo nella diagnosi ma anche nella valutazione prognostica del tumore maligno della mammella.

Nel nostro istituto sono stati fatti studi che correlano in RM i parametri di perfusione tumorale con i fattori prognostici tradizionali.

Lo scopo di questo studio è valutare in tomosintesi la correlazione dell’habitat tumorale con i tradizionali fattori prognostici, per far strada alla tomosintesi nell’ambito dell’imaging prognostico.

Epidemiologia

Il tumore della mammella è una patologia rilevante in tutto il mondo con un incidenza annua di 1.38 milioni, il 23% di tutte le nuove diagnosi di cancro e con 458.400 morti l’anno, il 14% di tutte le morti oncologiche.(Jemal, Bray, & Ferlay, 1999)

Differenze territoriali

L’incidenza varia molto fra i paesi industrializzati e i paesi in via di sviluppo, la maggior parte dei casi ( 60% ) sono diagnosticati nei paesi sviluppati (Europa settentrionale e occidentale, Nuova Zelanda e America del Nord), le percentuali più basse le riscontriamo in Africa Sub-sahariana e in Asia.(Jemal et al., 1999)

I fattori che contribuiscono a queste differenze regionali sono soprattutto la diversa disponibilità della mammografia di screening, di risorse e infrastrutture e differenze sociali e ormonali.

Questo trend è invertito per la mortalità, più alta nei paesi in via di sviluppo ( 268.900 casi l’anno) rispetto ai paesi industrializzati ( 189.500 casi l’anno).(Jemal et al., 1999)

La mortalità è maggiore nei paesi in via di sviluppo a causa di una carenza diagnostica che implica una diagnosi tardiva, il 75% delle diagnosi avviene al III e IV stadio, mentre nei paesi industrializzati il 70% delle diagnosi avvengono nello stadio 0 e I. (Coughlin & Ekwueme, 2009)

Si devono tenere in considerazione anche fattori culturali, in Africa si crede che il tumore sia dato da comportamenti sociali scorretti, come la promiscuità, l’introduzione di denaro nel reggiseno o la sporcizia. Inoltre vi è la convinzione che una donna con il tumore al seno sarà rifiutata dal marito e dalla società e dopo la diagnosi andrà incontro alla morte a causa della rimozione di tutto il seno. A causa di idee sbagliate e convinzioni infondate, le donne tendono a nascondere i sintomi del cancro al seno nelle fasi iniziali quando è più probabile che il trattamento sia efficace.(Coughlin & Ekwueme, 2009). Da questi dati emerge l’importanza epidemiologica del tumore al seno che da “una patologia del Western World” è diventata una patologia globale.

Epidemiologia Italiana

L’incidenza del carcinoma mammario è di 50.000 casi l’anno nel nostro paese, un tumore maligno ogni tre (28%) è un tumore mammario. (AIRTUM, 2017) L’incidenza è maggiore al Nord (162,5 casi/100.000 donne) rispetto al Sud-Isole ( 124 casi/ 100.000 donne). (Canavese G., Del Mastro Lucia, Frassoldati A., Montemurro F., Puglisi F., Mimma R., 2017)

Considerando le frequenze nelle varie fasce d’eta, i tumori della mammella rappresentano il tumore più frequentemente diagnosticato tra le donne sia fra i 0-49 anni (41%), sia fra i 50-69 anni (35%), sia oltre i 70 anni (22%). (Canavese G., Del Mastro Lucia, Frassoldati A., Montemurro F., Puglisi F., Mimma R., 2017)

Il trend di incidenza in Italia appare in leggero aumento (+0,9% per anno), ed è inversamente proporzionale alla mortalità che si riduce del 2,2% l’anno. (Canavese G., Del Mastro Lucia, Frassoldati A., Montemurro F., Puglisi F., Mimma R., 2017)

Il trend di incidenza è in aumento soprattutto nella fascia di età fra i 45-49 anni, a causa dell’ampliamento della popolazione target dello screening mammografico in alcune regioni (tra cui Emilia-Romagna e Piemonte), mentre nella fascia di età oggetto di screening sul territorio nazionale (50-69 anni), l’incidenza è stabile e la mortalità in riduzione. (Canavese G., Del Mastro Lucia, Frassoldati A., Montemurro F., Puglisi F., Mimma R., 2017)

Nel duemila l’incidenza del tumore mammario ha osservato una deflessione in molte aree del mondo.

Nel 2003 dopo la pubblicazione dei risultati dello studio WHI3 (che avevano evidenziato un’aumentata incidenza di tumori invasivi mammari e di malattie cardiovascolari con l’uso di una terapia ormonale contenente estro- progestinici) (Rossouw et al., 2002), è stato pubblicato un articolo sul NEJM che mostra una correlazione fra la riduzione in USA dei tumori ormonoresponsivi e la riduzione delle prescrizioni delle terapie ormonali sostitutive in menopausa (Campbell et al., 2007).

Fattori di Rischio

L’età

L’età è il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del tumore della mammella, la probabilità di sviluppo di cancro al seno è del 2,3% fino ai 49 anni (1 su 43 donne), del 5,4% dai 50 ai 69 anni (1 su 18 donne) e del 4,5% nella fascia di età 70-84 (1 su 22 donne) (Canavese G., Del Mastro Lucia, Frassoldati A., Montemurro F., Puglisi F., Mimma R., 2017). La correlazione con l’età potrebbe essere legata al continuo e progressivo stimolo proliferativo endocrino che subisce l’epitelio mammario nel corso degli anni unito al progressivo danneggiamento del DNA e all’accumularsi di alterazioni epigenetiche con alterazione dell’equilibrio di espressione tra oncogeni e geni soppressori. La curva di incidenza cresce esponenzialmente sino agli anni della menopausa (intorno a 50-55 anni) e poi rallenta con un plateau dopo la menopausa, per poi riprendere a salire dopo i 60 anni. Questo specifico andamento è legato sia alla storia endocrinologica della donna sia alla presenza e alla copertura dei programmi di screening mammografico.

Fattori riproduttivi

Una lunga durata del periodo fertile, menarca precoce, menopausa tardiva, la nulliparità, una prima gravidanza a termine dopo i 30 anni, il mancato allattamento al seno sono fattori di rischio.

I fattori di protettivi al contrario sono:

  • La maternità, le donne che hanno partorito un figlio mostrano un rischio inferiore del 25% rispetto a coloro che non hanno avuto prole, ed il rischio è tanto minore quanto più precocemente è avvenuto il primo parto.
  • l’allattamento protratto > 24 mesi.

Fattori ormonali

Si è osservato un incremento del rischio nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva durante la menopausa, specie se basata su estroprogestinici sintetici ad attività androgenica; aumentato rischio nelle donne che assumono contraccettivi orali.

L’aumento del rischio è risultato essere correlato alla durata della terapia e reversibile alla sospensione (Beral, 2007).

Fattori dietetici e metabolici e stile di vita.

L’elevato consumo di alcool e di grassi animali ed il basso consumo di fibre vegetali sembrerebbero essere associati ad un aumentato rischio di carcinoma mammario(Berrino F, Micheli A. Ormoni, fattori costituzionali, dieta e carcinoma mammario. Attualità in Senologia 2005; 44:12-21NO PDF).

L’obesità è un fattore di rischio riconosciuto, legato all’eccesso di tessuto adiposo che in postmenopausa rappresenta la principale fonte di sintesi di estrogeni circolanti, con conseguente eccessivo stimolo ormonale sulla ghiandola mammaria.

La sindrome metabolica aumenta il rischio di malattie cardiovascolari ma anche di carcinoma mammario, poiché in questa patologia è presente una resistenza all’insulina, il nostro organismo in risposta aumenta la produzione di insulina, che agisce sul recettore IGF-1R, attivando le vie del segnale intracellulare fondamentali per la crescita neoplastica.

Anche uno stile di vita sedentario sembra essere associato all’aumento del rischio di tumore al seno, 30 minuti di attività fisica al giorno sembrano abbassare il rischio(Berrino F, Micheli A. Ormoni, fattori costituzionali, dieta e carcinoma mammario. Attualità in Senologia 2005; 44:12-21NO PDF).

Possiamo riscontrare che molti fattori di rischio sono dei fattori di rischio modificabili, grazie alla presenza di questi dati sono stati fatti degli studi che hanno valutato la riduzione del rischio andando ad eliminare abitudini dietetiche e stili di vita a rischio. In uno studio è stato presentato un modello di predizione del rischio assoluto per le donne italiane, che individua tre fattori modificabili (attività fisica, consumo di alcool e body mass index) su cui impostare strategie di prevenzione attraverso una regolare attività fisica quotidiana, abbinata ad una dieta equilibrata (tipo mediterranea), fattori che consentono un miglioramento dell’assetto metabolico e ormonale. Lo studio citato mostra come l’intervento su questi fattori possa arrivare a ridurre il rischio in 20 anni dell’1,6% in menopausa, arrivando al 3,2% nelle donne con anamnesi familiare positiva e al 4,1% nelle donne ad alto rischio anche per altre cause (circa il 10% dell’intera popolazione) (Petracci et al., 2011).

L’attenzione sui fattori di rischio modificabili è di fondamentale importanza, uno studio ha valutato 3 fattori di rischio modificabili l’ eccessiva assunzione di alcool, la ridotta assunzione di beta carotene e vitamine ( maggiormente associati ai casi di tumore al seno premenopausa) e la ridotta attività (maggiormente associata ai casi di tumore al seno postmenopausa) osservando che insieme questi tre fattori erano responsabili del 33% di tutti i casi di tumore, quindi andando ad agire su questi avremmo una notevole riduzione del rischio (Maura et al., 1998)

Pregressa radioterapia

La pregressa radioterapia ( a livello toracico e specialmente se prima dei 30 anni d’età) e precedenti displasie o neoplasie mammarie sono fattori di rischio.

Familiarità ed ereditarietà

Il 5%-7% dei tumori mammari risulta essere legato a fattori ereditari, 1/4 dei quali determinati dalla mutazione di due geni: BRCA-1 e BRCA-2. Nelle donne portatrici di mutazioni del gene BRCA-1 il rischio di ammalarsi nel corso della vita di carcinoma mammario è pari al 65% e nelle donne con mutazioni del gene BRCA-2 pari al 40% (Chen & Parmigiani, 2007). Altri fattori ereditari sono rappresentati da alcune altre patologie e mutazioni genetiche , tra cui :

  • Mutazioni del gene ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated ) o del gene CHEK2
  • Mutazione del gene PALB2
  • Sindrome di Li-Fraumeni (mutazione di p53)
  • Sindrome di Cowden (mutazione del gene PTEN)
  • Atassia-teleangectasia, sindrome di Peutz-Jeghers.

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